抗COVID-19防治药物的诞生（一）-广东盛普生命科技有限公司

抗COVID-19防治药物的诞生（一）

新冠大流行已持续近两年，COVID-19的全球发病率依旧持续上升，截至2021年12月7日，全球累计确诊病例超过2.66亿例，累计死亡病例超过526万例。面对全球疫情的多次反弹、病毒的快速变异、疫苗突破性感染率上升，通过特效药来治疗COVID-19成为疫情的突破口之一。然而新药研发周期长、资金投入大且失败率高。迄今为止，安全有效的新冠特效药迟迟未至，抗COVID-19药物研发道阻且长。

盛普坚持以疾病为导向的新药研发，为患者和临床服务

为了推进新药研发，提高人类对抗疾病的能力。盛普研究团队近年来一直深耕新的药物研发体系，逐步完善了盛普的药物设计与研发系统。盛普研究团队坚持认为疾病导向型药物研发才是创新药的研发核心。分子导向型药物研发聚焦在某靶标的某种分子上，却忽略患者病理特征、临床价值甚至是潜在的市场前景，容易出现重复研究现象，导致资源浪费。而疾病导向型的药物研发以未被满足的临床需求为目标，为某种疾病提供临床治疗的方案。

盛普研究团队认为药物研发需要为患者和临床服务，不仅体现在充分考虑患者病理特征、临床需求、致病机理的研究和社会诉求，还体现在从研发方向确定到相关靶标获取，从分子设计筛选到临床试验开展等环节，全面以临床价值为导向，以患者需求为核心，将医学研究快速向工业化转化，从而实现新药研发的根本价值——有针对性解决临床需求，使社会及患者获益最大化。这是盛普研究团队所理解的新药物研发的基础核心。

盛普研究团队开展抗COVID-19新药设计

鉴于COVID-19肆虐全球，盛普研究团队第一时间对疫情做出响应，于2020年1月应急启动抗COVID-19药物研发项目。盛普研究团队深入对COVID-19的致病机理进行研究。COVID-19由结构蛋白和非结构蛋白组成，正单链RNA基因组被结构蛋白包膜包裹。单链RNA不稳定并且RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）不具有核酸酶校对活性，因此其基因组在复制过程中核苷酸的错配率比较高，容易发生变异。基于COVID-19易发生变异的特点，盛普研究团队在进行药物设计时从冠状病毒的共性出发，制定了设计开发具有多靶标协同作用广谱抗冠状病毒药物的研发标准。

盛普研究团队同时对COVID-19临床患者病理特征进行精准分析。面对临床病症主要在肺部的中、重症患者，普通口服治疗药物难以直接到达肺部且起效慢或存在首过效应，导致药效减弱甚至无效。为此，盛普研究团队设计开发广谱抗冠状病毒治疗药物雾化吸入制剂。通过雾化吸入的方式，药物在感染初期直接作用于上呼吸道以抑制COVID-19活性，药物到达肺部后并发挥药效，协同调控修复损伤细胞、消除肺部炎症和缓解及逆转肺部纤维化。出于疫情防控需求，盛普研究团队在雾化吸入制剂的研发基础上，应急拆分出主要针对COVID-19感染初期轻症患者或无症状感染者的广谱抗冠状病毒防治口、鼻喷制剂。COVID-19容易附着在口鼻黏膜引发病症，并通过鼻腔窦口分别与额窦、蝶窦、筛窦及上颌窦四个空腔相连接，COVID-19会在这四个腔体内藏匿并大量复制下行扩散。所以，广谱抗冠状病毒防治口、鼻喷制剂的目的是预防COVID-19的侵染及阻断其传播。

多靶标药物设计的困难在于其限制因素较多，需要协调平衡多方面参数使之处于适度区间。为了寻找一种可以关联多靶标的化合物，盛普研究团队将COVID-19致病机制中最关键的几个靶标进行组合或偶联，使得总效应大于各靶标分效应之和。通过盛普药物设计与研发系统，盛普研究团队利用自主研发的IDDNU^®超算和AI辅助药物设计技术平衡各靶标间的相互作用，结合盛普构建的药物数据资源库，通过ADMET性质预测、靶标和感染细胞活性预测等虚拟筛选，快速遴选出活性好且毒性低的潜在化合物，再将这些潜在化合物进行细胞表型抗病毒筛选实验。2020年5月，盛普研究团队发现具有多靶标广谱抗冠状病毒作用的化合物 LeSoleil-T。

实验证明LeSoleil-T对COVID-19有抑制作用

为了验证LeSoleil-T（莱素理）对COVID-19的抑制作用， 2020年8月，盛普委托广东省公共卫生研究院（广东省疾控中心）开展了COVID-19对LeSoleil-T（莱素理）的敏感性研究（如图1）。

图1 广东省公共卫生研究院出具的COVID-19对LeSoleil-T（莱素理）的敏感性研究报告扫描图片

为了测试LeSoleil-T（莱素理）的细胞毒性，实验人员将不同浓度的LeSoleil-T（莱素理）对细胞（非洲绿猴肾细胞Vero-E6）进行给药测试。在一定浓度范围内LeSoleil-T（莱素理）不会对细胞产生毒性。根据实验数据计算得到LeSoleil-T（莱素理）的TC₅₀值为121.06 μg/mL，表明LeSoleil-T毒性低。

LeSoleil-T（莱素理）的体外细胞实验显示，LeSoleil-T（莱素理）能有效抑制COVID-19，阻碍COVID-19对细胞的破坏（如图2）。根据实验结果计算得到：LeSoleil-T在121.06 μg/mL浓度时对COVID-19的抑制率高达99.41%。验证表明LeSoleil-T在低浓度（0.195-1.562 μg/mL）对COVID-19的抑制率大于63.06%。实验结果说明，低浓度状态下的LeSoleil-T（莱素理），依然对COVID-19有较高的抑制作用。

图2 COVID-19对LeSoleil-T（莱素理）的敏感性实验部分显微照片（来源：广东省公共卫生研究院报告）

广东省公共卫生研究院出具的官方报告结论显示（如图3），在体外细胞试验中，LeSoleil-T（莱素理）可有效抑制COVID-19的复制，药物选择指数SI值大于1.0，具备药物研发基础。

图3 广东省公共卫生研究院出具的COVID-19对LeSoleil-T（莱素理）的敏感性研究报告结论扫描图片

在明确了LeSoleil-T（莱素理）具备药物研发基础后，盛普研究团队进入研究毒性、剂量与生物体的药效关系论证阶段，即论证LeSoleil-T（莱素理）在制剂中的极限用量。LD₅₀是制剂极限用量的重要参考因素之一。

在大鼠模型上的实验结果发现，LeSoleil-T（莱素理）的LD₅₀大于5g/kg，表明LeSoleil-T（莱素理）在动物水平上安全性高。

2020年11月，盛普研究团队完成了广谱抗冠状病毒防治口、鼻喷制剂的制剂配伍。同时，盛普研究团队持续对广谱抗冠状病毒雾化吸入制剂进行研发验证。广谱抗冠状病毒雾化吸入制剂将成为治疗中、重症患者的首选药物，安全性高、起效快。

LeSoleil-T引起全球广泛关注

得益于盛普全新的药物设计与研发系统，以及盛普研究团队多年来在抗病毒领域上的研究积累，盛普研究团队才能快速发现防治COVID-19的化合物并完成配伍，形成新药。LeSoleil-T从概念设计到化合物发现仅用了不到六个月时间，LeSoleil-T的出现填补了对症COVID-19和广谱抗冠状病毒领域的药物空白。盛普研究团队独树一帜持续探索广谱抗冠状病毒的创新手段，为防控冠状病毒和治疗冠状病毒所引发的疾病提供更多元化可能性。

LeSoleil-T从发现之初便引起媒体的广泛关注，自2020年12月起，海内外媒体如中国网、美国《医学日报》、美国《彭博社》、法国《巴黎日报》、欧洲《邮政公报》等1425家媒体先后对盛普研究团队在广谱抗冠状病毒新药研发上取得的突破性成果进行了持续报道（如图4）。

图4 中国网（上图）、美国彭博社（中图）和医学日报（下图）对盛普研究团队的研究成果进行了报道

2021年1月LeSoleil-T在制备抗冠状病毒药物方面的应用已经获得国家发明专利授权。盛普研究团队认为，只有应用于临床疾病治疗上，药物研发才有意义。目前，盛普研究团队正积极寻求临床再验证合作，进一步验证其临床疗效。

截至目前，Delta毒株因其传播性和致病性大幅增强且能严重降低疫苗免疫效果的特点而被全球重点关注。来自美国斯克里普斯学院的数据显示，COVID-19每月大约有两次新的突变，当下的Delta毒株已发展至56个变种亚型。其中，Delta毒株的亚型变异株AY.4.2最引人注目，它的传染性甚至比Delta毒株还要高10%~15%。现有的疫苗并不足以对抗和完全清除变种的病毒。疫情无国界，在病毒面前真正有效的科学防控手段有赖于全球抗COVID-19特效药的发现。LeSoleil-T具有多靶标广谱性，对COVID-19原始毒株及变异毒株均有抑制效果，盛普研究团队以LeSoleil-T开发的广谱抗冠状病毒新药既能预防又能治疗，是疫情防控常态化与新冠疫情流感化形势下的必然出路。

盛普研究团队将继续深入药物机理的研究，期望根据LeSoleil-T多靶标作用，开发出更多的拓展药物制剂用于治疗COVID-19感染引发的后遗症。盛普充分承担民营科研企业的社会责任，融合传统与创新，顾全大局，克服重重阻碍，不以炒作为目的，脚踏实地为COVID-19疫情防控和守护人类的健康贡献力量，为对抗未来可能出现的病毒变异毒株做好准备。下一篇章作者将从药物机理的角度进行阐述，着重介绍LeSoleil-T的多靶标作用机制及应用。

附1：盛普研究团队“抗COVID-19防治药物”研究成果发布时间线

2020年1月29日《应急启动“抗新型冠状病毒防治产品研究”项目》

2020年5月17日《盛普S-CPDD全新药物设计与研发体系》

2020年11月17日《盛普IDDNU研究团队靶向COVID-19药物虚拟筛选综述》

2020年11月29日《盛普核心研发顺利推进，防治COVID-19病毒指日可待》

2020年12月22日《针对COVID-19，盛普始终坚持多靶标协同的防治病毒药物研发》

2021年2月7日《全球疫情仍旧严峻，新冠肺炎治疗特效药研发有重大突破》

附2：部分媒体报道：

2020年12月

美国彭博社Bloomberg.com "Suntrap Life Discovers Natural anti-COVID-19 Compound"

美国先驱日报Dailyherald.com "Suntrap Life Technologies discovered a natural anti-COVID-19 compound"

法国巴黎日报Parisdaily.com « LeSoleil-T Suntrap Life Technologies a découvert un composé anti-COVID-19 naturel »