新冠肺炎病理学解剖结果的生物物理与生物化学解读文章

作者：雅歌牧云

2020年2月17日，解放军总医院第五医学中心(302医院)在《柳叶刀》上发表了新冠肺炎的病例报告【1】，指出：患者的肺组织表现为肺水肿，组织学检查显示双侧弥漫性肺泡损伤伴纤维粘液性渗出、肺泡上皮脱落和肺透明膜形成，双肺中均可见到间质内以淋巴细胞为主的单个核细胞炎性浸润、肺泡腔中出现多核巨细胞和非典型增大的肺泡细胞，其中非典型增大的肺泡细胞具有较大的细胞核，双嗜性的细胞质内颗粒和明显的核仁，表现出病毒性细胞病变，提示急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

这些病变是怎么形成的呢？只有对疾病的形成机理作出清晰正确的解读，才能提出有效合理的防治措施。

因此，我们试对上述病理学解剖结果的生物物理与生物化学作出解读。

如图1所示，正常的呼吸道，应该填充空气(浅蓝色)、其表面有一层粘液(浅绿色，其化学成分有粘多糖、氨糖、水、离子如钠离子、氯离子、碳酸氢根离子、酶等)、粘液的下方是根植于呼吸道上皮细胞的纤毛。粘液的主要功能是保持呼吸道细胞不会失去水分，纤毛的主要功能则是保持粘液清洁、维持粘液的持续转运更新、在病原体(如从空气中偶尔闯进来的灰尘颗粒或病毒和细菌)与呼吸道上皮细胞之间形成屏障、阻止粘液进入呼吸道下粘液腺(肺泡)空腔。上游的鼻腔、尤其是口腔包括舌分泌恰到好处的粘液以保证呼吸道对保持水分和清除病原体的需求【注1】。

图1、正常呼吸道的结构(根据文献1的图翻译改编)

正常情况下，进入呼吸道的空气经过气管表面的纤毛过滤【注2】进入呼吸道下粘液腺，这个腺体的囊应该充满干净的空气，以便其中的氧气进入细胞内与血液充分交换，氧化血液中的营养成分向身体提供生存需要的能量，所产生的二氧化碳经气道排出体外，其中一部分二氧化碳与体液结合产生足够的碳酸氢根离子维持呼吸道表面粘液合适的pH值(中性略偏碱性)和流动性。

呼吸道上皮细胞有很多跨膜蛋白。例如，囊性纤维跨膜电导调控蛋白(CFTR)和上皮钠通道蛋白(ENaC)。CFTR抑制ENaC，调节上皮细胞对钠离子和水的吸收，保证陈旧的粘液从气道中不断地运走，生理性碳酸氢盐调节对气道表面液体的pH，优化粘液的稠度，方便纤毛清除陈旧的粘液，CFTR还调控上皮细胞外面的还原态谷胱甘肽(GSH)的转运，维持气道的氧化还原电位。还有一些著名的跨膜糖蛋白，如血凝素或血管紧张素转换酶2(ACE2)等，它们在酸性环境下更容易被病毒挟持，成为冠状病毒进入呼吸道细胞的抓手，在呼吸道表面粘膜变成酸性且粘滞的时候，病毒乘虚而入，进入宿主细胞。

当病原体（如冠状病毒）侵入呼吸道上皮细胞时，引起如下病理变化(图2):

 图2、病原体导致的呼吸道细胞的病理变化

病毒破坏呼吸道上皮细胞，使CFTR缺失，导致ENaC过度激活，粘液中的钠离子和水被上皮细胞过度吸收，造成气道组织肿大、形成前面病理解剖中所说的纤维粘液性渗出、肺泡上皮脱落和肺透明膜。

病变肺泡表面的粘液脱水(产生呼吸道的黏干的感觉)，纤毛上粘液层变薄、黏滞性增加、粘液转运减慢、纤毛不能搏动，无法清洁纤毛，造成大量陈旧的粘液滞留，杯状细胞增生和粘膜下腺体肥大。碳酸氢盐也因转运减少、浓度提高而形成酸性环境。此外，还原态谷胱甘肽(GSH)的浓度降低增加了活性自由基（ROS）的浓度，导致氧化应激反应和气道上皮细胞的炎症反应，NF-κB通路被激活。大量中性粒细胞浸润气道、失调的巨噬细胞更加重了炎症反应症状。

由于脱水的粘液不能被及时运走，加上气道上的纤毛被破坏，大量脱水的粘液流入粘液腺腔囊，其中的空气也被挤出(如图2所示，粘液(绿色)取代了原来应该在下粘液腺腔囊中的空气)，脱水的粘液在没有纤毛的囊中难以被排出，造成病人肺泡栓塞缺氧窒息。如果大部分肺泡都被粘液栓塞，形成急性呼吸窘迫，导致死亡。

因此，为了避免COVID-19型肺炎， SARS-COV-2病毒的感染者应该尽早做预防性治疗。一些性价比高的非处方药物可以有效地用于此类疾病的防治。

在病毒袭击早期，呼吸道粘液栓塞尚未大量形成时，应该尽量保持呼吸道畅通、避免粘液黏稠淤塞气道，避免呼吸道pH值转为酸性。

此时，可以用弱碱性药物制剂（如小苏打水）漱口、局部外用葡萄糖酸钙(或者口服)可以中和粘液的酸性，降低毛细血管通透性，增加毛细血管的致密性，使渗出减少，并有消炎、消肿及抗过敏等作用。医用灭菌生理盐水(氯化钠)鼻腔喷雾或鼻腔冲洗也是化痰的好办法。

如果流鼻涕，应该尽快制止。外用抗过敏药物(如Flonase或Aller-Flo(丙酸氟替卡松)鼻腔喷剂), 或口服Claritin (开瑞坦)可以预防和缓解疾病，为病人自身免疫力的恢复赢得时间并创造康复的环境。

注1：汉字“活”很有意思，舌边有水(粘液)，才叫活着。糖尿病人粘液分泌减少，主要症状是口渴，人也变得消瘦，因此，《伤寒论》第326条说：“厥阴之为病，消渴”。人在运动、大量出汗、或张口呼吸时会感觉口腔和喉咙发干，用氯化钠盐水漱口、或饮用淡盐水可以缓解。

注2：实际上，鼻腔可以视为呼吸器官延伸到外部世界的接口，此处，鼻腔上皮细胞上的纤毛已经长成粗壮的鼻毛以阻挡外部世界可能闯进的大颗粒病原体。

参考文献

1. Zhe Xu等，February 17, 2020 https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X

2. Stefano Castellani等, https://doi.org/10.1155/2018/3839803

作者原创于2020年3月6日

工作单位：中山大学药学院药物分子设计研究中心（RCDD）

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