基于靶点的药物发现有效吗？所有药物的发现和“非靶向”机制

近日，发表在American Chemical Society上的一篇文章“Is Target-Based Drug Discovery Efficient? Discovery and “Off-Target” Mechanisms of All Drugs”指出基于靶点的药物发现是药物发现的主流模式，但目前还缺乏对其实际效率的全面评估。研究人员对可追溯到 150 年前的约 32000 篇文章和专利进行了人工系统回顾，结果表明其效率明显低下。通过分析所有获批药物的来源可以发现，尽管“基于靶点”的方法已经占据了几十年的主导地位，但只有9.4% 的小分子药物是通过“基于靶点”的检测方法发现的。此外，即使是这一最小份额的药物，其治疗效果也不能完全归因于其所谓的靶点，因为它们依赖于表型观察中不自觉纳入的大量非靶点机制。这些数据表明，基于靶点的还原论药物发现可能是药物发现领域生产率危机的一个原因。提高效率的循证方法似乎是在选择和优化分子时，利用人工智能和机器学习等工具优先考虑更高层次的表型观察，这些观察结果更接近所追求的治疗效果。

具体而言，研究结果表明，在美国 FDA 批准的 1310 种药物中，69 种是基于内源性的生物制药，97 种是其他生物制药。在剩下的 1144 种小分子药物中，123 种（10.75%）由基于靶点的方法发现，1021 种（89.25%）由基于表型的方法发现。尽管基于靶点的小分子药物发现在过去 40 年中占据了主导地位，但在目前使用的药物中却只占微不足道的份额（123 种药物（9.39%）），与之形成鲜明对比的是基于表型的方法（1021 种药物（77.94%）与）（图 1a）。即使只考虑 1995 年后批准的药物（123 种药物（17.30%）与 438 种药物（61.60%）），这种不成比例的差距也依然存在（图 1b）。尽管靶向药物研发在每年批准的药物中所占的份额似乎随着时间的推移而增加，但没有一年不被表型药物研发所超过（图 2）。

图 1. 从药物发现起源看不同方法的份额。(a) 所有获批药物；(b) 1995 年之后获批的药物。

图 2. 自 1995 年（首个基于靶点的药物沙奎那韦的批准年份）以来，每年通过基于靶点或表型的方法发现并获得批准的药物数量。

此外，该研究还发现许多“靶向”药物都有许多“非靶向”治疗机制。例如，作为乙酰胆碱酯酶抑制剂发现和开发的多奈哌齐，被发现具有 40 种独立于乙酰胆碱酯酶的治疗机制，包括抗炎和免疫调节作用；血管保护作用；神经保护作用；抗氧化作用；抑制神经元凋亡，通过多种途径如脑源性神经营养因子、胰岛素样生长因子1和 SRC增加神经元的生成，刺激少突胶质细胞分化和髓鞘相关基因的释放；对微管蛋白亲和力调节激酶4、尼古丁型乙酰胆碱受体、Sigma-1受体、以及钙、钾和钠通道的直接影响；下调 miRNA-206；防止谷氨酸神经毒性；防止缺氧-缺糖诱导的损伤；调节血清脂肪因子水平；增加针对β淀粉样蛋白的自身抗体的表达；增加α分泌酶的活性并降低β分泌酶的活性；减少β淀粉样蛋白的产生，并增加其清除率；减少 tau 的磷酸化；增加 ADAM10 和 ADAM17 的活性。另一个例子是克唑替尼。除了抑制 MET 和 ALK 外，它还能以相当高的亲和力与146种其他激酶结合，诱导氧化 DNA 损伤和细胞凋亡，并通过抑制巨噬细胞刺激1受体和上调主要组织相容性复合体分子而产生免疫调节作用。这意味着，基于靶点的药物发现对获批药物的贡献甚至远低于9.4%。如果仅仅依靠基于靶点的还原论药物发现计划，这些“非靶点”治疗机制都不会存在。它们是由于治疗效果的终端评估而被无意识地、盲目地选择出来的，并不一定伴随着所有基于与单一“靶点”结合而被选择的分子。

由于只关注治疗效果的单一组成部分，基于靶点的还原论药物发现严重限制了其效率。相比之下，表型观察与最终追求的治疗效果有着更直接、更密切的联系。表型药物发现可以绕过人体内部的所有复杂性，直接瞄准最终目标，即治疗效果，而不是该目标中假设的、较低层次的组成部分。这种更直接、更紧密的联系可以提供更高的预测性，而预测性本身对批准率就有很大影响。这就是相较于基于靶点的药物发现，基于表型的药物发现体现的优势。

尽管如此，基于靶点的药物发现也并非毫无益处。有些疾病，如单基因病（亦称孟德尔遗传病），可以简化为单一或少数几个蛋白质，在不同程度上可以通过靶向药物发现来解决。一些单克隆抗体的成功也说明了将某些疾病简化为几个蛋白质的可行性。其次，基于靶点的新药研发是基于类似物的新药研发中修改和完善结构的重要手段。

最后，作者建议在了解基于靶点的药物发现的局限性之后，需掌握机器学习和深度学习、高内容成像、高通量表型测量技术、可穿戴生物传感器、物联网、类器官和电子健康数据等先进技术，同时更加关注概念上的进步，才能够超越目前的低生产率，甚至能够用更安全、更有效的替代品取代目前的黄金标准药物。

由盛普健康与环境战略发展研究室整理

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01737

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