声称“100％有效”的新冠解药Molnupiravir，究竟是什么？

近期，一则有关“新冠神药”Molnupiravir的新闻在社交平台上疯传，新闻原文以及转载的内容如下图1所示，声称美国即将上市“治疗新冠病毒的口服液，能彻底清除新冠病毒，患者5天痊愈，效果100%，使用方便！”   

图1 网传关于Molnupiravir的新闻

（图片来源：谷歌新闻，百度新闻）

盛普团队对此展开了相关资料的整理与研究，一款药物要获批上市，通常需要经过共三期的临床试验阶段，需要较长周期，大部分的药物在临床试验阶段会被发现存在副作用或疗效不佳等问题而终止研发，仅仅是临床II期就需要对至少100名甚至1000名患者试验。而网传的Molnupiravir在短短一年内就达到了“Ⅲ期临床试验已接近收尾”的效果，让人感觉振奋人心之余也大呼意外。事实上，网传的药物名称为Molnupiravir（MK-4482/EIDD2801），与新闻报道所述的药物名称Monapinavir不同。Molnupiravir是一个NHC（β-D-N4-羟基胞苷）前药，经代谢后酯键水解后得到NHC（β-D-N4-羟基胞苷），结构如下图2所示。 

图2 NHC（β-D-N4-羟基胞苷）分子结构^[1]

该结构为核糖核苷酸（组成RNA的基本单元）类似物，在病毒复制时取代正常的核糖核苷酸，从而阻止病毒的复制，该药物并不阻止ia酶，不与任何靶点结合，不会阻止酶的作用。目前该药物的临床前研究数据表明，该药物在细胞水平能够抑制SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV，在动物（小鼠）水平能够抑制SARS-CoV-2，细胞水平数据如下图3所示。是一个非抑制剂广谱抗冠状病毒药物^[2]。而核糖核苷酸类似物也容易进入正常细胞，导致人正常细胞发生基因突变，容易造成癌症等严重副作用。 

图3 NHC对于MERS和COVID-19的细胞水平抑制率：A为NHC对于MERS病毒的抑制率曲线，B为NHC对新冠病毒的抑制率曲线^[1]。

目前，该药物共申请四个临床Ⅱ期实验，如下图4所示，其中只有一个实验完成了临床Ⅱa期实验，其余三个实验仍处于招募志愿者过程中，由于Ⅱ期实验未全部完成，因此尚未展开Ⅲ期临床实验。 

图4 Molnupiravir（MK-4482/EIDD-2801）的临床实验数据

（图片来源：美国ClinicalTrials.gov，由美国卫生研究院、美国卫生与公共服务部提供所有的临床申请公示数据）。

Molnupiravir（MK-4482/EIDD-2801）完成的临床Ⅱa期实验给药方式为胶囊，而非新闻报道的口服液，实际招募了204位核酸检测呈阳性的新冠感染患者，给药方式为每天两次，共给药五天。该临床实验为证明药物的安全性、耐受性及部分疗效，并未开展大量人群的药物有效性研究。 

图5 Molnupiravir完成的唯一一个临床Ⅱa期研究内容

（图片来源：美国ClinicalTrials.gov）

下图为临床Ⅱa期的实验数据，根据MERCK公司在2021年3月6日在官网发表的公开新闻里，目前对于Molnupiravir有效性临床研究数据表明，47位新冠病毒感染患者口服胶囊五天之后，核酸检查呈阴性，而25位新冠病毒感染患者在口服安慰剂五天之后，有19位患者呈阴性。也就意味着即使不服用Molnupiravir，76%的新冠感染者五天之后也会核酸检查呈阴性，因此，Molnupiravir的实验数据并不足以支撑有意义的结论。 

图6  MERCK公司新闻公开Molnupiravir的临床数据

关于Molnupiravir能终止貂体内新冠病毒的传播这一说法，实际上是基于乔治亚州立大学团队在Nature Microbiology上发表的文章中用貂作为动物模型进行Molnupiravir对于SARS-CoV-2的治疗作用实验，该实验为受伦理批准的动物实验，而非在养貂场中进行^[3]。因养殖场、饲养场使用未经FDA批准的药物，都属于违法行为。很显然，声称“100％有效”的新冠解药Molnupiravir存在大量误导性的报道。现阶段，全球对疫情信息高度关注，各大药企以及科研机构都在开展针对解决新冠问题的研究与研发工作。对于一些新闻报道，希望报道者能够在有支撑依据的情况下，用真实的数据佐证观点，以免造成读者对消息解读时出现偏差。盛普团队将持续跟踪新冠动态，加深对新冠病毒的研究以及报道，帮助更多人客观、理性看待新冠疫情以及健康与环境相关的新闻。

盛普健康与环境研究中心

2021.04.12

参考文献：

[1] Agostini ML, Pruijssers AJ, Chappell JD, et al. Small-Molecule Antiviral β-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance. J Virol. 2019;93(24):e01348-19. Published 2019 Nov 26. doi:10.1128/JVI.01348-19

[2] Sheahan T P ,  Sims A C ,  Zhou S , et al. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice.  2020.

[3] Cox R M ,  Wolf J D ,  Plemper R K . Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets[J]. Nature Microbiology.