盛普IDDNU研究团队靶向新冠病毒药物虚拟筛选综述

广东盛普生命科技有限公司盛普健康与环境研究中心

一、新型冠状病毒COVID-19感染作用机制

新型冠状病毒是一种RNA病毒，主要由蛋白质外壳和其遗传物质构成，如下图所示，新型冠状病毒上的突刺糖蛋白（Spike蛋白）会与细胞表面的ACE2受体结合，通过细胞内吞的途径进入细胞。病毒侵入宿主细胞后，会褪去蛋白质外壳，在细胞内释放病毒单链的正链RNA，在宿主细胞核糖体的作用下，翻译出病毒聚合酶，病毒聚合酶会进行病毒RNA的转录，并且以这些RNA翻译出病毒的非结构区域的肽，由宿主细胞内的酶水解成多个非结构蛋白，同时RNA依赖的RNA聚合酶会对病毒RNA进行大量的复制，并且翻译出大量的病毒结构蛋白，然后病毒会在细胞体内将病毒RNA、病毒非结构蛋白、病毒结构蛋白进行打包，进而形成成熟的病毒，通过外排作用使病毒进一步的扩散。

 新型冠状病毒COVID-19感染作用机制

二、抗新型冠状病毒靶标选定：

盛普IDDNU研究团队对新型冠状病毒COVID-19感染作用机制进行病理生理学分析，对PDB数据库^①中目前所有的389个COVID-19相关X射线衍射结构进行收录，对现阶段已明确的新型冠状病毒药物可能产生治疗作用的靶标进行研究，将以下3种作用位点作为药物研发的靶标，进行药物筛选和设计：

1.靶向ACE2受体

结合三个ACE受体的COVID-19糖突刺蛋白共晶结构

PDB：7A98

2. 靶向RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）

COVID-19 RdRp/RNA复合物共晶结构

PDB：6XQB

3. 弗林蛋白酶（Furin）

弗林蛋白酶切割带有一个RBD的COVID-19突刺糖蛋白

PDB：6ZGG

三、基于配体的抗新型冠状病毒药物虚拟筛选

盛普IDDNU研究团队首先收集了目前已公布的抗新型冠状病毒的药物信息，将这些药物按照作用靶点进行归类。通过分子相似度计算的方法，在盛普国际药物发现网络联盟IDDNU^②搭建的天然小分子化合物库（IDDNU Natural Small Molecule Compound Library，INSMCL）^③中筛选出一批具有成为抗新型冠状病毒先导化合物潜力的小分子化合物，并对其进行理化性质计算以及ADMET（吸收, 分配, 代谢, 排泄和毒性）性质预测。

四、基于受体的抗新型冠状病毒药物虚拟筛选（分子对接）

在进行了初步的基于配体的药物虚拟筛选后，利用盛普国际药物发现网络联盟IDDNU药物综合发现软件平台，对ACE2受体、RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）、弗林蛋白酶（Furin）受体进行了分子对接，并对结果进行分析，研究这些小分子化合物可能与受体存在的结合模式，基于经验对这些小分子再进一步筛选。

目前，盛普IDDNU研究团队已虚拟筛选出一批具有潜在抗新型冠状病毒活性的天然小分子化合物，基于此虚拟筛选结果，将进行生物活性测试，期望能够发现具有抗病毒活性的靶向天然小分子化合物药物，有望后续用于新冠病毒的防治药物研究。

备注：

① PDB数据库： PDB数据库（protein data bank）是全世界唯一存储生物大分子3D结构的数据库。

②IDDNU药物综合发现软件平台：该平台由盛普国际药物发现网络联盟IDDNU搭建，集合了药物发现（包括分子对接、分子动力学研究、药物活性预测、药物毒性预测、AI药物研究等）和药物数据库。

③IDDNU天然小分子化合物库（IDDNU Natural Small Molecule Compound Library，INSMCL）：由广东盛普生命科技有限公司国际药物发现网络联盟IDDNU构建，该化合物库整合全球的动植物毒素库、天然产物库、药物类似化合物库，包含海量可供研究的天然小分子化合物。

盛普健康与环境研究中心

盛普IDDNU研究团队

2020年11月17日