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治疗新冠肺炎,哪种药物和手段最有潜力?

 

 

文章综合:生物通、细胞公众号、一节生姜

 

 

目前,新冠肺炎(COVID-19)疫情在全球呈现迅速蔓延之势,中国境外的确诊病例数激增。尽管不断跳动的病例数字让人担忧,但各种疗法和疫苗的开发也令人鼓舞。3月16日,由美国国立过敏与传染病研究所(NIAID)和Moderna公司共同开发的候选疫苗mRNA-1273已正式开始人体临床试验。

 

不过,COVID-19疫苗真正面世,恐怕还要很长一段时间。世界卫生组织总干事谭德赛曾经表示:“首款新冠病毒疫苗有望在18个月内准备就绪。” H.C. Wainwright的资深医药分析师Raghuram Selvaraju博士估计,完成COVID-19疫苗的临床开发大约需要18-24个月。

 

除了开发疫苗,各国科研人员也在加紧开发有效的治疗方法。重新研发一款安全有效的药物是相当耗时的,对于突发的疫情,老药新用也许可解燃眉之急。于是,对抗SARS、MERS、埃博拉病毒和艾滋病毒的抗病毒药物都成为人们测试的目标。

 

 

1. Remdesivir(瑞德西韦,GS-5734)——仍需更多安全性验证

 

制造商:吉利德科学(Gilead Sciences)

 

类型:核苷酸类似物前药,瑞德西韦是一种抑制冠状病毒酶的药物,这种酶可以复制病毒RNA基因组。它的作用是导致复制的提前停止或终止,并最终阻止病毒复制。    

 

现状:根据《新英格兰医学杂志》1月底发布的病例研究,美国首例新型冠状病毒肺炎患者在使用瑞德西韦后获得了奇迹般的治疗效果,引发全球高度关注。受这个消息鼓舞,2月初中日友好医院的王辰、曹彬团队在武汉市金银潭医院宣布启动瑞德西韦的双盲临床试验,以评价瑞德西韦在治疗新冠肺炎上的有效性和安全性。数据显示与安慰剂对照组相比,未观察到瑞德西韦可以加快住院新冠肺炎患者的病情恢复或降低死亡率。不过,由于入组人数过少,最后提前终止了临床试验。

 

美国国家卫生研究院在2月25日宣布,已在美国内布拉斯加大学医学中心启动瑞德西韦的临床试验。日前又有美国媒体报道,使用瑞德西韦在日本治疗14名“钻石公主号”游轮上感染SARS-CoV-2的美国患者后,大部分患者康复。瑞德西韦的治疗,特别是对于在使用呼吸机前需要补充氧气的患者,降低了死亡率,并将平均恢复时间从15天缩短到11天。

 

目前,针对瑞德西韦的研究仍在继续,当前证据显示出一定效果,但尚需更多的临床证据证是否安全有效。

 

 

2. Kaletra/Aluvia(商品名:克力芝;lopinavir/ritonavir,洛匹那韦/利托那韦)——效果不佳,有毒副作用

 

制造商:艾伯维(AbbVie)

 

类型:HIV-1蛋白酶抑制剂,与其他抗逆转录病毒的药物联合使用,可治疗14岁以上儿童及成人的HIV-1感染。洛匹那韦还能抑制与SARS和MERS冠状病毒中的HIV蛋白酶功能相似的酶。利托那韦会增加血液中洛匹那韦的含量,所以研究人员对洛匹那韦/利托那韦的组合进行了COVID-19的随机对照临床试验。

 

现状:随着新冠肺炎疫情的暴发,抗艾滋病毒药物克力芝意外走红。艾伯维正与全球范围内选定的卫生当局和机构合作,以确定洛匹那韦/利托那韦对COVID-19的抗病毒活性以及疗效和安全性。该公司也向中国的卫生部门捐赠了价值1000万元人民币的克力芝,以帮助中国抗击新型冠状病毒。国家卫健委在1月份将洛匹那韦/利托那韦纳入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第四版)》。

 

世界卫生组织发起的 “团结实验” 的中期试验结果表明,与标准治疗相比,使用洛匹那韦/利托那韦几乎没有降低 COVID-19 住院患者的死亡率。7月初,世卫暂停了 “团结实验” 中洛匹那韦/利托那韦对 COVID-19 住院患者的试验。

 

李兰娟表示,抗艾滋病药物洛匹那韦/利托那韦(克力芝)对治疗新型冠状病毒感染的肺炎效果不佳,且有毒副作用。

 

 

3. Arbidol(阿比朵尔,umifenovir)——体外试验有抑制效果

 

制造商: Pharmstandard

 

类型:膜融合抑制剂,主要适应症是流行性感冒。

 

现状:2月4日,李兰娟团队发布了体外细胞试验的结果,表明阿比朵尔能够有效抑制新型冠状病毒。如今,阿比朵尔已经纳入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》。Pharmstandard正在开展临床试验,以评估阿比朵尔作为单一疗法以及组合疗法的治疗效果。ClinicalTrials.gov上列出了包含阿比朵尔在内的六项试验。阿比朵尔在10~30 微摩尔浓度下,与对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。

 

目前,瑞金医院正在开展阿比朵尔的单药治疗临床试验(NCT04260594),以评估盐酸阿比朵尔治疗新冠肺炎的有效性和安全性。同时,多家医院也在研究包括阿比朵尔在内的组合疗法,包括广州市第八人民医院(NCT04252885)、温州医科大学附属第二医院(NCT04273763)、浙江大学医学院附属第一医院(NCT04261907)等。

 

 

4. Chloroquine phosphate(磷酸氯喹)——有不良反应

 

制造商:拜耳及众多国内制造商

 

类型:氯喹的磷酸盐,一种具有抗疟疾和抗发炎特性的化合物,以往用于疟疾的治疗。

 

现状:中科院武汉病毒所等机构的研究人员2月初在《Cell Research》上发文称,瑞德西韦和磷酸氯喹在体外控制新冠病毒感染上很有效。2月17日,科技部生物中心副主任孙燕荣表示,基于前期临床机构所开展的临床研究,结果可以明确磷酸氯喹治疗新冠肺炎具有疗效。之后,磷酸氯喹被纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》,推荐用药(成人500mg,每日2次,疗程不超过10天)。

 

2月21日,湖北省卫生健康委员会向湖北各市、州、直管市卫健委及部省属医疗机构,下发《关于严密观察磷酸氯喹使用不良反应的通知》。通知提及,磷酸氯喹被纳入新冠肺炎推荐用药,“根据中国科学院武汉病毒所通报,该药在成人中的致死剂量2-4g,而且是急性致死。

 

此外,2004年,在关于SARS病毒的研究中,国外科学家有报道氯喹可抑制SARS病毒在体外复制。虽然磷酸氯喹在对抗新冠病毒方面带来了一些希望,但在使用过程中须多加留意,注意不良反应。

 

 

5. Ganovo®(戈诺卫)以及ASC09——有效果

 

制造商:Ascletis Pharma(歌礼制药)

 

类型:戈诺卫是丙肝病毒蛋白酶抑制剂,ASC09是HIV蛋白酶抑制剂。

 

现状:2月初,歌礼制药公司表示正在与相关医疗机构和研究人员沟通,积极协助相关医疗机构和研究人员申请由研究人员发起的相关新型冠状病毒感染患者的临床试验,以评估ASC09复方片和利托那韦用于COVID-19治疗的效果。

 

3月11日,歌礼制药宣布,所有11例接受口服戈诺卫®联合利托那韦治疗的患者均已达到国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》的出院标准后出院。这项小样本临床试验(NCT04291729)由南昌市第九医院发起。

 

目前,同济医院正在一项临床试验中,评估ASC09/奥司他韦、利托那韦/奥司他韦以及单独使用奥司他韦的效果(NCT04261270)。另外,浙江大学医学院附属第一医院也在比较ASC09/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦对于新冠肺炎确诊病例的疗效及安全性(ChiCTR2000029603)。

 

 

6. Favipiravir(法匹拉韦)——小规模试验有效果

 

制造商:日本富士胶片和浙江海正药业

 

类型:广谱抗病毒剂,可选择性地抑制RNA病毒的RNA依赖性聚合酶。2014年在日本上市,主要用于治疗流行性感冒,在埃博拉病毒、拉沙病毒等病毒的体外实验中也表现出了一定的抗病毒活性。

 

现状:日本厚生劳动大臣加藤胜信2月22日表示,日本正在研究使用抗流感药物“Avigan”(法匹拉韦)来治疗新冠肺炎患者,它对至少两个医疗机构的轻症或无症状病例有效。2月15日,浙江海正药业的法匹拉韦(又称法维拉韦)获批上市。

 

根据科技部生物中心主任张新民3月17日在新闻发布会上的介绍,法匹拉韦已完成临床研究,显示出很好的临床疗效。深圳市第三人民医院开展了法匹拉韦联合干扰素治疗新冠肺炎有效性和安全性研究。在病毒核酸转阴方面,与对照组相比,法匹拉韦治疗组患者转阴时间中位值明显缩短。武汉大学中南医院的临床研究结果显示,采用了法匹拉韦的试验组在治疗新冠肺炎的疗效方面显著优于对照组。

 

科技部方面表示,鉴于法匹拉韦安全性好、疗效明确、药品可及,经过科研攻关组组织专家充分论证,已正式向医疗救治组推荐,建议尽快纳入诊疗方案。3月23日,意大利药监局已批准法匹拉韦的临床试验。

 

 

7. Prezcobix(darunavir/cobicistat)——临床研究

 

制造商:西安杨森(强生)

 

类型:HIV蛋白酶抑制剂

 

现状:1月29日,强生公司表示已向上海市公共卫生临床中心和武汉大学中南医院捐赠了300盒艾滋病药物Prezcobix,并向中国疾病预防控制中心捐赠了50盒药物,以帮助筛选出对抗SARS-CoV-2的药物。上海市公共卫生临床中心的一项临床研究正在评估Prezcobix(NCT04252274),而武汉大学中南医院的临床研究将评估Prezcobix或克力芝与胸腺肽a1联合治疗的效果(ChiCTR2000029541)。 

 

 

8. Tocilizumab(托珠单抗,商品名: Actemra)——暂无结论 

 

制造商:罗氏(Genentech和中外制药)

 

类型:靶向白介素6的人源化单克隆抗体,它阻止一种叫做IL-6受体的蛋白质与IL-6结合并引发炎症。许多COVID-19患者的IL-6水平较高,而在那些病情最严重的患者中,免疫系统总体上似乎处于过度活跃状态。这使得许多医生认为抑制IL-6受体可以保护患者免受严重疾病的伤害。托西珠单抗已获FDA批准用于治疗类风湿性关节炎和其他几种胶原血管疾病,以及"细胞因子风暴"(一种有害的免疫系统过度反应,可由某些癌症治疗和COVID-19引起)。

 

现状:3月4日,国家卫健委医政医管局正式下发《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》,提出“增加‘托珠单抗’用于免疫治疗”。据介绍,托珠单抗对部分IL-6水平较高的新冠肺炎病人可能有一定的疗效。一般来说,轻症病人没有必要使用托珠单抗。

 

罗氏集团成员Genentech正在与FDA和生物医学高级研究与开发管理局(BARDA)合作进行一项名为COVACTA的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验,以评估其上市的关节炎药物Actemra®作为重症COVID-19肺炎住院成人患者的静脉注射治疗药物(加标准护理)的安全性和有效性。

 

一项回顾性观察研究发现,接受托西珠单抗治疗的COVID-19患者机械通气和死亡风险较低。但由于缺乏随机对照临床试验,因此无法确定这种明显的改善是由于托西珠单抗,还是由于回顾性研究的不精确性。

 

 

9. Sarilumab(商品名:Kevzara®)——三期临床失败

 

制造商:再生元制药(Regeneron Pharmaceuticals)和赛诺菲(Sanofi)

 

类型:白介素6受体拮抗剂,2017年获美国FDA批准上市,用于类风湿关节炎的治疗

 

现状:3月17日,赛诺菲与再生元联合宣布已启动了一项II/III期临床试验,旨在评估其类风湿关节炎药物Kevzara治疗COVID-19重症患者的效果。这一多中心、随机双盲的临床试验将由两个部分构成,预计最多招募400例患者。

 

7月2日,赛诺菲和再生元宣布了Kevzara(sarilumab)治疗COVID-19三期试验的结果。结果显示,在需要机械通气的COVID-19重症患者中,与单独使用最佳支持治疗方法相比,Kevzara 400mg与最佳支持治疗联用未达到主要终点和次要终点。

 

在4月份,200mg和400mg剂量Kevzara的二期试验结果也不乐观,在重度住院的COVID-19患者中,Kevzara与安慰剂相比,对临床结果没有显著的收益。当时,两家公司称,将根据结果对研究进行修改,以便继续招募危重患者,接受400mg剂量治疗。然而现在再次出现不利的试验结果,这项试验已经宣布停止,包括第二个接受800mg剂量Kevzara的试验。

 

 

10. Galidesivir(BCX4430)——临床试验

 

制造商:Biocryst

 

类型:核苷RNA聚合酶抑制剂,旨在破坏病毒复制过程。最初开发治疗丙肝病毒的腺嘌呤类似物。它目前在早期临床研究中接受安全性检测并且评估其治疗黄热病的效果。在临床前研究中它表现出对多种RNA病毒的活性,其中包括SARS和MERS。

 

现状:Biocryst于3月5日表示,它正在与美国公共卫生当局进行积极对话,讨论galidesivir是否可用于COVID-19的治疗和预防。它目前正用于黄热病的II期临床试验。

 

 

11. 单克隆抗体、抗体鸡尾酒疗法——暂无结论

 

制造商:Regeneron Pharmaceuticals(再生元制药)、Eli Lilly(礼来)和AbCellera

 

类型:治疗和预防COVID-19的抗体,中和性单克隆抗体的组合

 

现状: 礼来和AbCellera在3月13日表示,他们将合作开发新冠肺炎的疗法,他们的目标是在四个月内获得一种对抗SARS-CoV-2病毒的单克隆抗体。抗体平台AbCellera获得了首批美国新冠肺炎康复者的血液样本,从而进入了对抗新冠病毒的研发竞赛当中。最终,AbCellera筛选确定了大约500个完全人源抗体序列。

 

AbCellera和礼来承诺平均分摊初始的开发成本。除此以外,礼来将接管候选药物开发进程,并加速其开发、制造和监管机构谈判流程。礼来表示,一般而言,一项新的治疗性抗体项目可能需要数年时间进入临床,但两家公司的目标是在未来四个月内对患者进行新疗法的测试。

 

再生元于3月17日宣布在开发针对COVID-19的抗体鸡尾酒疗法方面取得了进展,并表示已从其VelocImmune小鼠和COVID-19康复患者中分离出数百种中和病毒的人源化抗体。再生元表示,它将“基于效力及与SARS-CoV-2刺突蛋白的结合能力,以及其他所需的质量” ,从这些候选抗体中选择两种抗体作为“鸡尾酒”疗法。它的目标是在夏季结束前每月产生数十万剂预防性剂量,并在夏季开始时进行小样本量的初步临床试验。

 

 

12. 类固醇——对几乎所有COVID-19患者都适用

 

类型:地塞米松是一种类固醇,能够减轻炎症(部分免疫反应)。长期以来,临床上一直用地塞米松治疗过敏,哮喘和炎症。

 

现状:2020年6月22日,英国的 “康复试验” 有6000多位新冠病人参与的,随机、对照、开放标签临床试验,给COVID-19患者使用一种名为地塞米松的合成类固醇激素时,该药物可使28天死亡率降低17%,并加速出院。研究结果发现地塞米松使呼吸机患者的死亡人数减少了三分之一,而吸氧患者的死亡人数减少了五分之一;但是,对于处于 COVID-19 感染初期的患者,地塞米松没有作用。

 

英国 “康复试验” 表明了其有效性,但是仍然需要更多的研究重复验证其临床效果和潜在副作用的风险。

 

 

13. 干细胞治疗CYNK-001——临床试验

 

制造商:Celularity & Sorrento Therapeutics

 

类型:自然杀伤(NK)细胞疗法,CYNK-001是一种冷冻保存的、同种异体的、“现货”的NK细胞疗法,来源于胎盘造血干细胞。其被开发用于各种血液肿瘤和实体瘤的潜在治疗方案,目前正在急性髓细胞性白血病(AML),多发性骨髓瘤(MM)和多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者中进行临床试验。回输NK等免疫细胞,能够提高机体对病毒的免疫力,并调节免疫功能。

 

现状:4月2日,Celularity公司宣布,CYNK-001治疗成年COVID-19患者的IND获得了FDA批准,并准备开展I/II期临床研究,包括多达86名COVID-19患者。CYNK-001是首个获得FDA批准在COVID-19成年患者开展临床试验的免疫疗法。

 

 

14. RYONCIL™(Remestemcel-L)——目前正在等待FDA审批

 

制造商:Mesoblast

 

类型:同种异体间充质干细胞(MSC)产品

 

现状:Mesoblast于3月10日表示,正在与政府及监管机构、医疗机构和生物制药公司进行积极讨论,以评估将其remestemcel-L用于COVID-19引起的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的计划。

 

该公司引用了2月份发表的一项临床研究报告,该报道称,对于所有7例严重的COVID-19肺炎患者,同种异体MSC治愈或明显改善了治疗效果。Mesoblast还引用了一项针对60例慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的分析,显示炎症生物标志物明显减少。相同的炎症生物标志物在COVID-19中也升高。

 

4月25日,Mesoblast Limited宣布,在一项针对COVID-19的中重度ARDS患者的研究中,两次静脉输注该公司的实验性同种异体间充质干细胞Ryoncil(remestemcel-L)存活率为83%。这是一款即将获批上市的MSC疗法。

 

7月10日,来自西班牙的研究团队在《柳叶刀》子刊 EClinical Medicine 上发表了一篇文章,报告了使用脂肪来源间充质干细胞(AT-MSC)治疗重症新冠肺炎患者(需要进行机械通气)的结果,显示大多数(70%)患者得到了良好的临床改善,患者的死亡率从70-85%下降到15%(2/13)。

 

 

15. 恢复期血浆--现在下结论还为时过早

 

类型:恢复期血浆是在去除白细胞和红细胞后从血液中提取出来的液体,含有血浆供体以前感染病毒产生的抗体。一百多年来,这种血浆一直用于预防传染病,包括肺炎、破伤风、白喉、腮腺炎和水痘。它被认为对病人有益,因为幸存者血浆中的抗体与病人体内的病原体或其毒素结合并灭活。现已有数千名COVID-19患者使用了恢复期血浆。

 

现状:然而,唯一的随机临床试验规模较小,只包括103名患者,他们在发病14天后接受了恢复期血浆治疗。接受治疗和未接受治疗的患者在临床改善或死亡的时间上没有差异。令人鼓舞的消息是,PCR检测到的病毒水平显着下降。

 

因此,现在判断这种方法是否有益还为时过早,需要进行对照临床试验。

 

 

16. APN01——需要有对照的临床试验

 

制造商:APEIRON Biologics

 

类型:重组人血管紧张素转化酶hrsACE2,用于治疗急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和肺动脉高压。

 

现状:在当前研究中分析的细胞培养物中,hrsACE2将冠状病毒载量抑制了1,000-5,000倍。研究人员在人体血管和肾脏的工程复制物中(从人类干细胞中生长出的类生物体)证明,该病毒可以直接感染并在这些组织中复制。

 

这为新冠危重病例身上出现的多器官衰竭和心血管损害现象提供了新的启发。临床级hrsACE2还减少了这些工程人体组织中的新冠病毒感染。

 

9月24日,《柳叶刀》上报道了一个奥地利维也纳45岁妇女的治疗案例。这名妇女有2型糖尿病,所以属于高风险人群,新冠感染后果会比较严重。患者在出现症状7天后入院治疗,入院检查显示双侧都是大白肺。患者有呼吸窘迫的症状,即便通过鼻导管高通量补氧,还是不能维持正常血氧浓度,医生只好进行插管治疗。在住院两天后,患者开始APN01治疗时,血浆中病毒量为2500拷贝/毫升,治疗一天后降为270 拷贝/毫升,之后便再也检测不到了。在治疗4天后出现稳定的下降趋势,在治疗9天后病毒消失。这个45岁的重症女患者,只是APN01治疗的一个案例,要解开APN01是否有效这个疑问,还需要有对照的临床试验。

 

不够,APN01并不是理想的药物,它需要每天注射2次,连续注射7天。实际上,目前有可靠的技术,可以提高蛋白药物的体内半衰期,注射一次后可以管半个月甚至更久。

 

 

17. ACE抑制剂和ARBs--继续服用

 

类型:人们担心,用于治疗高血压和心力衰竭的ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)可能会增加体内细胞表面的ACE2蛋白水平,即SARS-CoV-2的受体。医生推测,这将为病毒感染细胞提供更多的切入点,从而加剧新冠病毒感染的严重程度。

 

现状:然而,没有证据表明情况是这样的。美国心脏协会、美国心力衰竭协会和美国心脏病学会都建议患者在大流行期间继续服用这些药物,因为它们对高血压和心力衰竭的治疗有益。

 

 

以上只是列举出一部分疗法,还有更多的疗法正在开发或试验中。现有的选择可不少,不过,正如《新英格兰医学杂志》的编辑Lindsey Baden所说:“我们需要开展实效性研究,以找出应用这些药物的最佳方法,确定正确的给药剂量,给药的病程时机,显示疗效的适当条件,以便了解哪些方法有效,然后才能真正地推广这些治疗策略。

 

 

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