8个月大回顾——COVID-19研究的来路
文章来源：梅斯呼吸（id：medsci_yys） 作者：922
在过去8个月的时间里，SARS-CoV-2及其引起的疾病COVID-19，成为全球范围内数千名研究人员的研究主题。对此，Nature杂志将在一系列社论中回顾科学家们在揭开SARS-CoV-2神秘面纱的过程中的一些关键发现，包括新出现的治疗和预防方法。
8月19日，Nature发表了这系列社论中的第一篇，聚焦病毒是如何被鉴定出来的；病毒感染机制的分子细节；病毒如何在人与人之间传播；以及病毒对人体的多种影响方式。
破解病毒代码
2019年底，当中国武汉爆发类似于严重急性呼吸系统综合症（SARS）的疾病时，研究人员怀疑一种新的冠状病毒已经在人类中传播。许多最早被发现的病例都与该市的一个活畜市场有关。
中国的研究人员立即开始对该病毒进行分离和测序。当最初的SARS病毒（现称为SARS-CoV-1）在2002年在人类中出现时，研究人员花了几个月的时间才获得病毒基因组的完整序列。然而这次，测序技术的进步使科学家能够在首例病例出现后的几周内解开病毒的RNA密码。
1月11日，上海复旦大学的张永珍及其同事将一名41岁的动物市场工作人员身上分离出的病毒基因组序列存入公共数据库。在这一过程中，他们提醒全世界注意：存在一种与SARS-CoV-1相关的新型冠状病毒。他们的发现随后发表在《Nature》杂志上。
尽管张的团队只对一名患者进行了病毒测序，但其他小组同时也从其他肺炎患者身上鉴定出了相同的病毒。总之，这些研究人员坚定地表示这种新的冠状病毒是导致这种疾病的原因。由武汉病毒学研究所的石正丽领导的一个研究小组还确定，这种新型病毒最接近的已知近亲是蝙蝠冠状病毒。
大约六个月后，冠状病毒肆虐世界。如今，科学家已经产生了80,000多个病毒序列。这些丰富的遗传信息使我们能够追踪到传播链，同时也表明，一种似乎对培养细胞特别具有感染力的变体现在已经在世界范围内占主导地位。然而这种传染性的改变对传播和疾病意味着什么还不清楚。
图片来源：NIAID /美国国立卫生研究院/图片库
科学家们争先恐后地揭开了新的冠状病毒（绿色）进入人体细胞（橙色）所用的机制。
不只是呼吸道病毒
2月11日，该病的初步报告称其为COVID-19，描述了一种与SARS-CoV-1相似的严重呼吸道疾病。根据武汉5号医院的早期研究，胸部扫描显示许多患者的肺部有片状阴影，称为“毛玻璃混浊”。此外，老年人、男性和患有其他疾病的人更容易发展为重症，而儿童的症状似乎较轻。
但研究人员很快就发现，SARS-CoV-2不仅仅是一种呼吸道病毒。它还会影响血管，导致血栓形成和中风。在极少数情况下，儿童会患上所谓的多系统炎症综合征，这让人想起川崎病。
尸检发现病毒存在于肺以外的器官，包括肾脏、肝脏、心脏和大脑，以及血液中。如今我们已经知道COVID-19的症状累及胃肠道、神经系统、肾脏、心血管，还有其他并发症。
不同个体经历的症状可能由以下因素决定：哪些细胞和组织受到感染；病毒对这些细胞造成的直接损害；对宿主细胞ACE2受体（病毒结合的位置）正常功能的干扰；以及对病毒免疫反应的个体差异。例如，重病患者的免疫反应过度活跃会损害肺部。
弄清这些因素有利于开发有效的治疗方法。例如，类固醇药物地塞米松可以镇静过度活跃的免疫反应，已经被证明可以降低重症COVID-19的死亡率。此外，研究人员在管理严重疾病方面也取得了进展。然而，究竟是什么原因导致一些人突发急性呼吸窘迫尚不清楚。
感染方式
早期，一个令人担忧的问题是新病毒如何感染人类细胞——答案将有助于解释该疾病的病理学，并提供有关如何阻止感染的线索。
冠状病毒被“棘突”蛋白修饰，这些蛋白与病毒感染的细胞表面的特定蛋白质相互作用。在与细胞受体结合后，棘突蛋白会被宿主细胞中的蛋白酶切割。这激活了棘突蛋白，使病毒与细胞膜融合。
科学家们很快发现，SARS-CoV-1和新型冠状病毒都使用相同的细胞受体ACE2和相同的蛋白酶TMPRSS2进入细胞。但是SARS-CoV-2也可以感染不表达TMPRSS2的细胞系，这可能会阻碍药物的研发。
研究人员在一项早期研究中使用了不表达TMPRSS2的Vero细胞，该研究表明氯喹可能成为治疗COVID-19的药物。但是氯喹没有在临床试验中被证明有效，科学家发现它不能抑制表达TMPRSS2的肺细胞中的病毒。
尽管这两种SARS冠状病毒的棘突蛋白在整体结构上相似，但科学家发现，SARS-CoV-2棘突蛋白与ACE2受体的结合至少比SARS-CoV-1的结合强度高10倍。这也许可以解释这两种病毒在感染人和导致疾病之间的区别。
SARS-CoV-2的棘突蛋白还有一个SARS-CoV-1缺乏的特征：一个氨基酸序列，它可以被一种叫做furin的酶识别和切割。这个序列如何影响SARS-CoV-2的毒力尚不清楚。但是，在一些流感病毒的受体结合蛋白中也发现了类似的序列，并且该序列增强其毒力。
在空气中
SARS-CoV-2可以人传人的事实很快变得清晰。传播可能通过直接接触或间接传播发生，例如通过咳嗽时排出的小液滴，甚至通过简单的呼气。目前尚不清楚的是——这些液滴需要多大，以及它们可以传播多远。
这是一个重要的问题：较大的液滴会迅速掉落到地面，但是较小、较轻的液滴（称为气溶胶）可以在空气中保持悬浮。骑着气溶胶传播的病毒可能传播得更远，并可能增加在通风不良的室内空间感染的风险。
新型冠状病毒以这种方式传播的可能性是今年4月发表的一项研究的焦点。该研究在武汉两家医院进行，研究对象是SARS-CoV-2的空气动力学。研究人员发现，医院的一些区域，特别是一些员工区，气溶胶中病毒RNA的浓度相对较高。
研究小组没有确定这些飞沫是否具有传染性，但一个总部设在美国的研究小组在4月份报告说，3小时内，SARS-CoV-2和SARS-CoV-1在人工产生的气溶胶中都稳定且具有传染性。
目前还没有明确的证据表明SARS-CoV-2是以这种方式传播的，其部分原因是很难分别衡量病毒传播的不同方式。
“隐身”的疾病
随着病毒开始在世界各地传播，有人认为没有症状的人也可能会传播病毒。
今年3月，来自“钻石公主”号游轮的数据显示，在船上检测出COVID-19阳性的人中，有17.9%没有症状。今年2月，一名前乘客被发现携带COVID-19病毒，3700多人被隔离在船上。今年4月，一项针对94人的研究显示，“病毒外泄”（即病毒释放到环境中）的高峰似乎在症状出现之前或同时。研究人员还对77对人进行了评估，其中一人可能已经被另一人感染，发现44%的感染是在参与者出现症状之前传播的。
无症状病毒携带者的比例仍然有争议，但很明显，没有症状的人也可以传播病毒，这可能促进了病毒传播。
研究病毒的特性和传播，以及它如何引起疾病，使我们能够理解这场大流行如何产生，以及如何在全世界传播。
参考文献：
Nature 584, 325 (2020). doi: 10.1038/d41586-020-02414-1
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